產(chǎn)品介紹

包裝密封完整性檢漏儀(真空質(zhì)量提取法) 

 包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時(shí)防止微生物侵入。

    包裝系統(tǒng)密封性( package integrity ) ，又稱容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查( package integritytest)，或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測(cè)任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(cè)（包括理化或微生物檢測(cè)方法），一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

    本技術(shù)指南主要參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂，重點(diǎn)對(duì)注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述，旨在促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。

二、總體考慮

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入;

3)頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為:

1)需維持無(wú)菌和產(chǎn)品組分含量，無(wú)需維持頂空氣體;

2)需維持無(wú)菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;

3）要求維持無(wú)菌的多劑量包裝，即包裝被打開(kāi)后，防止藥品使用過(guò)程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)或能夠通過(guò)微生物挑戰(zhàn)測(cè)試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(gè)包裝系統(tǒng)的泄漏不超過(guò)其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。

包裝系統(tǒng)密封性研究開(kāi)始于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期。(1）在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)初期應(yīng)進(jìn)行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來(lái)源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等;（2）產(chǎn)品工藝的開(kāi)發(fā)，注意對(duì)與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和控制;(3）密封性檢查方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進(jìn)行合理驗(yàn)證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試作為無(wú)菌檢查的替代;(5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測(cè)試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時(shí),應(yīng)考慮對(duì)其包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。

三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗(yàn)證及生命周期的管理

1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì)選擇

產(chǎn)品包裝的設(shè)計(jì)選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無(wú)菌性和頂空氣體

的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲(chǔ)存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。

2、產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證

產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗(yàn)。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，為提供在嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗(yàn)證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測(cè)樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)、使用等對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開(kāi)發(fā)和后續(xù)驗(yàn)證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運(yùn)行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:

   包裝密封完整性檢漏儀(真空質(zhì)量提取法)  參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

    密封性檢查方法優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無(wú)法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時(shí)間等。

密封性檢查方法需進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證。重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測(cè)的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險(xiǎn)與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進(jìn)而明確檢測(cè)方法的檢出能力。通過(guò)挑戰(zhàn)性重復(fù)測(cè)試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認(rèn)方法靈敏度。

方法驗(yàn)證需設(shè)立陰性及陽(yáng)性對(duì)照樣品。陰性對(duì)照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽(yáng)性對(duì)照系指采用激光打孔、微管/毛細(xì)管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測(cè)方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗(yàn)證時(shí)，采用多個(gè)不同孔隙尺寸的陽(yáng)性對(duì)照樣品,對(duì)明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽(yáng)性對(duì)照品可采用正常工藝處理的組件，按待測(cè)產(chǎn)品的典型方式進(jìn)行組裝。

用于驗(yàn)證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗(yàn)積累，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定。

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通過(guò)一致性評(píng)價(jià)對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，短期來(lái)說(shuō)，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售。長(zhǎng)期來(lái)看，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，藥品監(jiān)管部門允許其在說(shuō)明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國(guó)上市藥品目錄集》；對(duì)同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面，原則上不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。因此，對(duì)于每一個(gè)藥品品種，藥企需要對(duì)一致性評(píng)價(jià)認(rèn)真對(duì)待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競(jìng)爭(zhēng)力和*。

如何加強(qiáng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種的監(jiān)管，避免一致性評(píng)價(jià)成為“一次性評(píng)價(jià)"？

答：藥品監(jiān)管部門對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種加強(qiáng)監(jiān)管，已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品將納入下一年度國(guó)家藥品抽檢計(jì)劃，對(duì)相關(guān)企業(yè)加大監(jiān)督檢查力度。

國(guó)家藥監(jiān)局正在組織制定有關(guān)規(guī)定，規(guī)范藥品制劑原料藥、藥用輔料、藥包材的變更管理。

目前一致性評(píng)價(jià)不能按照《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）規(guī)定時(shí)限完成，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)工作時(shí)限進(jìn)行調(diào)整的原因是什么？

答：一是對(duì)基本藥物品種的一致性評(píng)價(jià)工作與基本藥物目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整工作聯(lián)動(dòng)推進(jìn)?！秶?guó)家基本藥物目錄（2018年版）》已于2018年11月1日施行，對(duì)舊版目錄品種作了較大調(diào)整，基本藥物目錄已建立動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種優(yōu)先納入目錄，未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種將逐步調(diào)出目錄。

二是一致性評(píng)價(jià)工作在我國(guó)全面推進(jìn)過(guò)程中，面臨著提升科學(xué)認(rèn)知，以及參比制劑選擇、評(píng)價(jià)方法確定、臨床試驗(yàn)資源不足等諸多挑戰(zhàn)。其中所發(fā)現(xiàn)的技術(shù)問(wèn)題需要加以科學(xué)評(píng)估，逐步研究解決。基本藥物是一致性評(píng)價(jià)工作的重點(diǎn)，對(duì)于保障公眾用藥具有重要意義。在基藥品種中，約有180余個(gè)品種為低價(jià)藥，例如氨苯砜片、地塞米松片、巰嘌呤片等，其中部分品種為臨床必需、市場(chǎng)短缺用藥。保障基本藥物可及性，事關(guān)公眾臨床用藥基本需求，需要一致性評(píng)價(jià)政策的積極配合，并作出相應(yīng)調(diào)整。

監(jiān)管部門進(jìn)行了認(rèn)真研究，充分聽(tīng)取和征求了醫(yī)藥企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì)、醫(yī)學(xué)藥學(xué)專家，以及工業(yè)和信息化部、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家醫(yī)保局等部門的意見(jiàn)。各界一致認(rèn)為，要堅(jiān)定不移科學(xué)推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)，從實(shí)際出發(fā)，對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作的要求作適當(dāng)調(diào)整和進(jìn)一步明確。